研究内容

癌分子病態制御学では大学院生や研究生が中心となり、難治性癌の増殖進展機序解明と治療開発を目的に下記の研究プロジェクトが進行中です。 これらの研究は国内外の研究機関とも共同研究を行っています。

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難治性胃癌微小環境研究グループリーダー：佐久間 崇

　難治癌の一つであるスキルス胃癌の微小環境においては，癌細胞と癌間質内に存在する癌関連線維芽細胞(Cancer associated fibroblasts; CAFs)との間に相互作用が働き，癌の進展や悪性化を引き起こします．この相互作用を制御することで難治癌の治療に結び付けられると考えられますが，その機序は未だ不明な点が多く，CAFsを特定するマーカーも確立されていないのが現状です．我々の研究では，教室で独自に樹立したCAFsのエクソーム解析に基づいて，CAFsの性質を制御，維持するスキルス胃癌細胞由来の因子を逆行性に同定していき，その病態に基づいたスキルス胃癌制御法の探索，そして新規治療法開発を目標に取り組んでいます．

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癌微小環境不均一性研究グループリーダー: 今西 大樹

　癌および癌周囲微小環境には不均一性(heterogeneity)があると知られています．癌細胞にも不均一性があり，単一の性質を示さないのではと考え，癌細胞同士での細胞増殖/抑制に違いがあるのかを検討しています．癌細胞の不均一性の機序を解明することで，癌抑制に起因するfactorを見つけていきたいと考えています． 腫瘍周囲微小環境の主成分である，がん関連線維芽細胞(CAF)の研究もおこなっており，CAFを癌細胞と共培養することで，がん細胞のdriver gene(がん化に直接関わっている遺伝子)の変化に相違があるかを検討しています．当教室では附属の大学病院が併設されていますので，大学病院で治療されている胃癌，食道癌などの症例について，実際の手術で摘出された標本をその場で採取し，さまざまな実験に用いさせていただいています． また、がん細胞由来の種々の細胞樹立が成功すれば，生体器官に類似した試験管内で培養可能な組織体であるオルガノイドの作成を試みる予定です．オルガノイド作成で微小環境、抗がん剤などの研究に用いたいと考えています．

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研究グループリーダー：佐野 智弥

　スキルス胃癌は、豊富な線維組織増生を伴いながら癌細胞が広範囲に増殖・浸潤する癌であり、非スキルス胃癌と同様の治療法が標準治療とされる現状では、極めて予後不良な難治癌の一つとなっています。この難治癌の克服のためにスキルス胃癌の病態解析および治療法の開発を目的とした多くの研究がこれまで行われてきました。当教室における先行研究では、スキルス胃癌において、癌細胞と癌関連線維芽細胞（Cancer-associated fibroblast; CAF）との相互作用が癌の増殖進展に促進的に作用することが示され、CAFを増生させるメカニズムについても多くのことが明らかとなってきています。これらの研究成果に基づき、現在、癌間質を標的とした新しい治療薬の開発が行われています。またCAFには多様性があり、その特性から様々なサブタイプに分類されることが膵癌や乳癌などの複数の癌種で報告されています。我々の研究ではCAFの特性に着目して、スキルス胃癌に対して期待される治療薬の効果増強や新規治療法の開発に取り組んでいます。

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デジタル病理×深層学習による癌分子AI解析研究グループリーダー：馬 東恒

　癌微小環境は細胞多様性と空間不均一性が顕著で、空間トランスクリプトミクスは高コスト・高負担で広くは展開しにくい。本研究はHE染色スライドを対象に、核セグメンテーションと深層学習を統合して形態像から「癌の分子的特徴」を学習・発見・定量化します。得られた表現を用いて、予後層別化・治療反応予測・遺伝子変異推定などの下流解析を統合し、リスクの可視化によって臨床意思決定を支援します。細胞レベルの AI 解析をワークフローに実装することで、低コストかつ迅速なスクリーニング基盤を構築し、予後評価の新基準と個別化医療の実装に貢献することを目指します。

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間質反応強いCMS4型大腸癌およびスキルス胃癌の分子生物学的研究グループリーダー：範 燦鋒

　がん関連線維芽細胞 (CAF) は、固形がん腫瘍微小環境 (TME) の重要な構成要素です。報告によると、活性化されたCAFおよび細胞外マトリックス (ECM) は、腫瘍の増殖、侵襲、および転移を含む胃がんの発展に密接に関連しています。しかし、これまでのところ、がん細胞とCAFの間のクロストークを標的とした治療薬は臨床で利用可能ではありません。骨膜タンパクは、腫瘍組織内のCAFによって主に分泌されるECMタンパクであり、TGFβ/Smadシグナル伝達経路によって調節され、主に腫瘍間質に位置しています。骨膜タンパクは、がん細胞膜上のインテグリンを介してがん細胞の侵襲および転移能力を刺激することが報告されています。さらに、骨膜タンパクはインテグリンを介してTGFβの合成を上昇させることで、CAFとがん細胞の間にクロストークシグナル回路を確立する可能性があります。我々は、胃がんにおける骨膜タンパクの臨床病理学的意義を明らかにすることで、骨膜タンパクの治療標的を開発することを目指しています。

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スキルス胃癌細胞の産生因子が腹膜転移に及ぼす影響研究グループリーダー：西窪 日菜乃

　難治癌の一種であるスキルス胃癌は高頻度に腹膜転移をきたすため、予後不良とされています。腹膜転移とは、癌細胞が原発巣から腹腔内にこぼれ落ち、腹膜に生着して転移巣を形成することです。通常、正常腹膜の表面には単層の中皮細胞が存在しており、癌細胞が腹腔内にこぼれ落ちないよう制御する働きを持っています。しかしながら、腹膜転移の多いスキルス胃癌では、何らかの因子によって腹膜転移制御機能が破綻していることが予想されます。近年、エクソソームと呼ばれる多くのタンパク質や遺伝物質を含む細胞外小胞が、癌周囲の微小環境に細胞間相互作用を示していることが明らかになっています。我々は、中皮細胞の形態変化を誘導するエクソソーム内の分子の同定を進め、スキルス胃癌の腹膜転移メカニズム解明と、その制御法の探索を目的に研究に励んでいます。

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癌細胞間競合を利用した新規癌治療開発研究グループリーダー：石館 武三

　癌細胞は単独で存在しているわけではなく、周囲の細胞や微小環境と複雑な相互作用を行いながら生存しています。しかし、異なる癌細胞同士がどのような影響を与え合っているのかについては、未だ十分に解明されていません。 我々のグループでは、異なる種類の癌細胞を同時に培養し、その中で他の癌細胞の増殖を抑制したり排除したりする能力を持つ癌細胞の探索を行っています。このような癌細胞間の競合現象を解析することで、癌細胞が持つ新たな生存戦略や弱点を明らかにすることを目指しています。 将来的には、癌細胞同士の競合メカニズムを応用し、癌を選択的に制御する革新的な治療法の開発につなげたいと考えています。これまでの治療法とは異なる新しい発想から、癌に対する治療成績向上への貢献を目指しています。

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深海放線菌のスキルス胃癌抑制物質同定研究グループリーダー：内山 航希

　スキルス胃癌は進行が速く高度な浸潤性を示すことから極めて悪性度の高い難治性癌ですが、有効な治療薬がないのが実状です。 抗がん剤の中には微生物由来の物質も存在し、事実、放線菌からは、抗菌、抗ウイルス、抗腫瘍活性などをもつ様々な生理活性物質が単離され臨床分野に応用されてきました。しかしその多くが陸上放線菌由来であり、深海の放線菌由来については未開拓でした。最近、本学では水深200m以上の深海環境から分離した新規深海性放線菌190種類の培養を世界に先駆けて成功しました。 また、当教室の先行研究により、これら深海放線菌由来成分中にスキルス胃癌細胞に対して増殖抑制効果を示すことが明らかにされてきました。しかしながら、その活性本体がどのような成分であるか、またどのような分子機構を介して抗腫瘍効果を示すのかは未だ解明出来ていません。そこで本研究では、深海放線菌由来成分のスキルス胃癌に対する抗腫瘍効果に着目し、その活性本体を特定するとともにその作用機序を明らする事で、新規治療薬の開発に繋げようと取り組んでいます。

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スキルス胃癌細胞と線維芽細胞株の相互作用解析研究グループリーダー：中西 優子

　スキルス胃癌は、著明な線維芽細胞増生を伴い急速に進展する極めて予後不良な難治癌です。当教室ではこれまでに、癌関連線維芽細胞（cancer-associated fibroblast:CAF）がスキルス胃癌細胞の増殖・進展を促進し、その難治性に関与することを明らかにしてきました。スキルス胃癌は分化型胃癌と比較して豊富なCAF を伴いながら進展し、高率にリンパ節転移や腹膜播種を来すことから、その転移機序の解明が求められています。我々は、スキルス胃癌の高い転移能には CAFとの相互作用が関与し、その様式が分化型胃癌と異なることで浸潤・転移能の差が生じると考えました。現在、CAF が浸潤・転移機構に及ぼす影響について浸潤能評価やEMT 関連因子の発現解析を行い検討を進めています。

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スキルス胃癌浸潤様式制御と新規治療戦略の開発研究グループリーダー：古川 雪奈

　スキルス胃癌は、がん細胞が塊を形成せずびまん性に浸潤する高悪性度の胃癌です。早期発見が困難で予後不良であることから、浸潤様式の解明と新規治療薬の開発が急務とされています。がん細胞の浸潤様式には大きく2種類が知られています。ひとつは間葉様運動で、がん細胞が細長い形態をとり、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）と呼ばれる酵素で細胞外マトリックス（ECM）を分解しながら進む様式です。もうひとつはアメーバ様運動で、細胞間接着および細胞-基質間接着を低下させ、ECMの間隙をすり抜けるように移動する様式です。当研究室ではこれまでに、細胞動態制御に関わるRho-GTPaseシグナルがスキルス胃癌の特異的な細胞形質転換および浸潤様式に関与することを報告してきました。Rho-GTPaseシグナルの下流であるRhoキナーゼ（ROCK）阻害剤の投与によりアメーバ様運動から間葉系運動への形態変化が誘導されることが示唆されています。そこで我々は、Rho-GTPaseシグナル全体とスキルス胃癌浸潤能との関係解明・癌間質増生への関与の検討・Rho-GTPase活性阻害の治療有効性探索の3点を目的として日々研究に取り組んでいます。

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大腸がん微小環境研究グループリーダー：笠島 裕明

　近年、大腸がんは既存の遺伝子発現パターンに基づく大腸がん分子サブタイプ分類(Consensus molecular subtyping;CMS分類)が提唱され、中でも癌関連線維芽細胞（Cancer-associated fibroblast;CAF）の集積を特徴とする間葉型(CMS4)の予後は極めて不良と報告されています。さらに、CAFの中でも抗原提示能を持つCAF(Antigen-presenting CAF; apCAF)の存在が報告されており、腫瘍免疫に影響を及ぼす可能性が示唆されています。このようにがん微小環境に存在する細胞（がん間質細胞）ががん細胞との相互作用を通してがんの進展に関与することが明らかになってきています。本研究の目的は、がん間質細胞、特にCAFによる腫瘍免疫応答調節メカニズムの解明及び大腸癌新規治療法の開発に寄与することです。

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留学

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留学報告記

笠島裕明

米国Moscat lab:https://www.moscatdiazmecolab.org 2016年7月～2020年9月

• Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute　（San Diego, CA）
• Weill Cornell Medical College (New York, NY)

　私は、2016年7月から2020年9月までMoscat labにPostdoctoral fellowとして留学させて頂きました。幸運にもラボの移動に合わせてカリフォルニア州サンディエゴにあるSanford Burnham Prebys Medical Discovery Instituteと、ニューヨークマンハッタンにあるWeill Cornell Medical Collegeで働くことができたため、西海岸・東海岸の両方で生活する経験ができました。もちろん留学は第一線の研究を行うという目的が第一ですが、それとともに異文化に触れ、日本では出会うことのできなかったであろう人々と交流することで人生が大きく変わったと感じることができました。留学で得た知識・経験と友人達を大切にこれからの医師人生に生かしていければと思います。

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西村貞德

　2021年5月から米国コーネル大学医学部(Weill Cornell Medicine)に留学中の西村貞德です。このコーネル大学はアメリカのハーバード大学やコロンビア大学が属するIVY Leagueの中の１大学であり、その医学部はニューヨーク・マンハッタンの大都会に位置しています。ここでDr. Jorge Moscat & Dr. Maria T. Diaz-Mecoの下でポスドクとして働いております。このラボはポスドクと大学院生で15人以上在籍するビッグラボであり、世界各国から優秀な研究者が集まって、日々研鑽を積んでおります。研究テーマとして主に大腸癌、前立腺癌、肝臓癌の癌微小環境を扱っており、小生はその中でも肝細胞癌の抗腫瘍免疫における因子に関して研究しております。
　ニューヨークでの生活と聞けば、・物価が高い・家賃が高い・銃犯罪が多い、などが思い浮かぶかもしれませんが、コーネル大学はマンハッタン横にある小さな島、Roosevelt islandに寮を持っており、大半のポスドクがここで暮らしております。この寮はマンハッタンのマンションに比べて比較的安い賃料であり、マンハッタンまで地下鉄で一駅であり、何より犯罪がほぼない日本人でも住みやすい街となっております。
　研究以外にもやはり留学生活を楽しむためには娯楽も大事ですが、そこは世界の中心ニューヨーク。ご存知の通りブロードウェイ、美術館、スポーツ観戦などありとあらゆる魅力的なスポットが、遊び尽くせないぐらい集まっております。
　留学して約1年が経ち、最初は慣れないことがたくさんあり大変なことが多かったのですが、だいぶ生活にも慣れて、現在取り組んでいる研究テーマを完遂することを目標に日々充実した毎日を送っております。またまだ聞きたいことがあればsan4005[at]med.cornell.eduまで連絡ください。

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杉本敦史

米国 Schwabe lab (https://schwabelab.org)

 2022年4月より、私はアメリカ・コロンビア大学医学部のSchwabe labにポスドクとして留学しています。ラボのあるIrving Cancer Research Centerはニューヨーク・マンハッタンの北部に位置し、近くにはメジャーリーグ・ヤンキースの本拠地であるヤンキースタジアムなどもあります。Schwabe教授は肝疾患や肝癌の分野で著名な研究者であり、私は現在、肝内胆管癌や肝再生などの研究に従事しています。ラボには世界各国からの研究者が集まり、アメリカ国内外の様々なラボとのコラボレーションが盛んに行われています。留学して1年があっという間に経ちましたが、多くのことを学びながら日々の研究を楽しんでいます。ニューヨークの街は、本当に多様な人々で溢れており、街を歩くだけでもとても面白いです。研究機関も数多くあり、日本から留学されている方もたくさんいるので、留学を考えている方には良い選択肢ではないでしょうか。

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大阪公立大学大学院医学研究科倫理委員会承認研究課題

1. 消化器腫瘍の増殖進展における遺伝子異常の解析
2. 乳腺・内分泌腫瘍の増殖進展における遺伝子異常の解析
3. 腫瘍の増殖進展に関与する脂質系シグナルの解析-多施設参加臨床研究-
4. 消化器癌における腫瘍増殖に影響する因子の発現解析
5. 組織アレイの作成
6. 悪性腫瘍の増殖・進展に影響する因子の発現解析-多施設参加臨床研究-
7. 消化器腫瘍患者における血中循環腫瘍細胞の検討
8. 胃壁捺印細胞診または腹腔洗浄細胞診陽性症例を対象とした術中腹腔内大量洗浄の意義に関する第Ⅱ相試験
9. 固形癌に対する腫瘍遺伝子網羅的解析結果に基づく分子標的治療薬選択に関する観察研究
10. 進行・再発の難治性固形癌患者に対するOncomine Target Testシステムを用いたがん遺伝子パネル検査に関する研究-多施設参加共同研究-
11. 固形腫瘍の遺伝子異常の解析研究
12. 多種がんに対する核酸バイオマーカーの探索・同定
13. 消化器癌組織アレイ作成に基づく、消化器癌における蛋白発現や予後の解析
14. がん遺伝子パネル検査結果に基づいた難治癌の遺伝子異常と治療法に関する研究

以上の研究に関しては患者様から文書もしくは口頭で説明・同意を得て、実施をしております。既に研究にご参加頂いている患者様におかれましても研究の拒否をご希望される方は下記までご連絡下さい。

担当者：八代正和 : i21496f[at]omu.ac.jp

また上記の研究とは別に、患者さまへの侵襲や介入もなく診療情報等の情報のみを用い研究や、余った検体のみを用いるような研究については、国が定めた指針に基づき「対象となる患者さまのお一人ずつから直接同意を得る必要はありません」が、研究の目的を含めて、研究の実施についての情報を公開し、さらに拒否の機会を保障することが必要とされております。今後当研究室で行っている研究でオプトアウトを用いた臨床研究についても本ホームページを用いて公開させて頂きます。

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研究費（研究代表者）

文部科学省科学研究費

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その他の省庁研究補助金

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共同研究

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研究費（研究分担者）

文部科学省科学研究費

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その他の省庁研究補助金

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特許取得状況