Research

Macrophage Pharmacology of Inflammatory Resolution: The Role of Interleukin-19

Our laboratory investigates the immunological and pharmacological roles of interleukin-19 (IL-19), a member of the IL-10 cytokine family. IL-19 signals through a heterodimeric receptor complex composed of IL-20 receptor 1 and IL-20 receptor 2, leading to activation of intracellular signaling pathways including STAT1 and STAT3. IL-19 is produced by several cell types, including epithelial cells, keratinocytes, B cells, and macrophages, and has been implicated in the regulation of mucosal immunity, tissue inflammation, and repair responses.

We are particularly interested in the role of IL-19 as an endogenous regulator of inflammatory resolution. Using IL-19-deficient mice generated by the VelociGene approach, we previously demonstrated that IL-19 protects against dextran sulfate sodium-induced acute colitis. IL-19-deficient mice showed exacerbated intestinal inflammation, accompanied by macrophage accumulation and increased production of inflammatory mediators, including IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12, TNF-α, and KC. In vitro studies further revealed that macrophages lacking IL-19 produce higher levels of IL-1β, IL-6, IL-12, and TNF-α upon LPS stimulation. These findings suggest that IL-19 contributes to mucosal protection by restraining excessive macrophage-mediated inflammation.

Building on these findings, our current research aims to define IL-19 not merely as an anti-inflammatory cytokine, but as a key regulator of the transition from inflammation to tissue repair. We are investigating how IL-19 controls macrophage activation, inflammatory resolution, efferocytosis, calcium signaling, and tissue remodeling in various disease models, including colitis, liver injury, liver fibrosis, pancreatitis, lung inflammation, and metabolic inflammation.

A major focus of our laboratory is to elucidate how IL-19 shapes macrophage phenotypes and functions during the resolution phase of inflammation. We are especially interested in whether IL-19 promotes reparative macrophage programs involving molecules such as MerTK, Axl, Trem2, Arg1, Mrc1, and other regulators of tissue repair. We also study the interaction between IL-19 signaling and calcium-handling mechanisms, including the Na⁺/Ca²⁺ exchanger NCX1, to understand how macrophage function is pharmacologically controlled during inflammatory diseases.

Through this work, we aim to establish a new concept of “macrophage pharmacology of inflammatory resolution,” in which cytokine signaling, calcium dynamics, and tissue-specific immune responses are integrated to understand how inflammation is terminated and how chronic inflammation and fibrosis can be prevented.

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炎症収束を制御するマクロファージ薬理学：Interleukin-19の役割

当研究室では、IL-10ファミリーサイトカインの一つであるInterleukin-19（IL-19）の免疫学的・薬理学的機能について研究しています。IL-19は、IL-20 receptor 1およびIL-20 receptor 2からなる受容体複合体に結合し、STAT1やSTAT3などの細胞内シグナルを活性化します。IL-19は、上皮細胞、ケラチノサイト、B細胞、マクロファージなどから産生され、粘膜免疫、組織炎症、組織修復に関与することが示唆されています。

私たちは、IL-19を単なる抗炎症性サイトカインとしてではなく、炎症が終息し、組織修復へと移行する過程を制御する内因性因子として捉えています。これまでに、VelociGene法により作製されたIL-19遺伝子欠損マウスを用いて、DSS誘導性急性大腸炎におけるIL-19の役割を解析してきました。その結果、IL-19欠損マウスでは大腸炎が増悪し、マクロファージの集積とともに、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α、KCなどの炎症性メディエーターの産生が亢進することを明らかにしました。また、培養マクロファージを用いた解析から、IL-19を欠損したマクロファージでは、LPS刺激に対するIL-1β、IL-6、IL-12、TNF-αの産生が増強することを見いだしました。これらの成果は、IL-19がマクロファージの過剰な炎症応答を抑制し、粘膜保護に寄与することを示しています。

現在、当研究室ではこの知見をさらに発展させ、IL-19が炎症の開始ではなく、炎症の収束と組織修復への移行をどのように制御するのかを明らかにすることを目指しています。大腸炎に加えて、急性肝障害、肝線維化、膵炎、肺炎症、代謝性炎症などの疾患モデルを用い、IL-19がマクロファージの活性化、炎症収束、貪食・死細胞除去、Ca²⁺シグナル、組織リモデリングに及ぼす影響を解析しています。

特に、IL-19が炎症収束期のマクロファージ機能をどのように制御するのかに注目しています。MerTK、Axl、Trem2、Arg1、Mrc1などの分子を手がかりとして、IL-19が修復型・炎症収束型マクロファージへの移行を促すかどうかを検討しています。さらに、Na⁺/Ca²⁺交換輸送体NCX1を含むCa²⁺制御機構とIL-19シグナルの関連を解析し、マクロファージ機能を薬理学的に制御する新しい仕組みの解明を進めています。

これらの研究を通じて、私たちは「炎症収束を制御するマクロファージ薬理学」という新しい研究領域の確立を目指しています。サイトカインシグナル、Ca²⁺動態、組織特異的な免疫応答を統合的に理解することで、慢性炎症、線維化、代謝性疾患に対する新たな治療戦略の創出につなげたいと考えています。