抄読会

Aims：allo-HSCTは血液悪性腫瘍の効果的な治療法であるがウイルス感染、特にEBV感染が頻繁に発生しうる。EBVは複数の組織や臓器を損傷したり移植後リンパ増殖性疾患に進行する可能性があり、予後にも影響を与えうる。そこでallo-HSCT後のEBV感染予測モデルを開発することを目的とした。　Methods：2019年9月～2020年12月にhaplo-HSCTを受けた合計466人を用いた。移植時期によってderivation cohortとvalidation cohortの2つに分けられ、haplo-HSCT後1年以内のEBV感染のリスクを予測するためのgrading scaleを開発および検証した。健常ドナーの骨髄でのsc-RNAseqデータを利用して免疫細胞とウイルス感染に対する年齢の影響について評価を行った。　Results：ドナー年齢、female to male、graft内の単核細胞量、CD8陽性細胞量の4つの予測因子が特定された。EBV再活性化予測スコアシステムが構築され両コホートで識別能力を示し、スコアリングシステムでリスクを群別化すると、EBV再活性化について群間の有意差を示した。sc‐RNAseqデータ解析では、高齢が免疫サブセットの量と質に大きく影響し、EBV感染リスクが上昇する可能性がある。また高齢ドナーのCD8+T細胞で「ウイルス発がん」経路が、CD14+単球で「宿主細胞へのウイルス侵入の調節」経路が豊富であることが示され、 高齢ドナーでウイルス感染を生じやすい可能性を示唆した。　　Conclusion：ハプロ造血幹細胞移植後のEBV再活性化を予測するための効果的なスコアリングシステムの開発とその検証を行った。かつ健康なドナーの骨髄のsc-RNAseq解析に基づいて、ドナー年齢が、免疫サブセットとウイルス感染への感受性に対して影響を与えうることを示した。

2024年04月15日 堤　美菜子

慢性骨髄単球性白血病(CMML) は予後不良の血液悪性腫瘍であり、同種造血幹細胞移植が唯一の治療法である。HLA適合同胞ドナーが存在しない場合、最適な代替ドナーは未だ確立されていない。CMMLに対する非血縁者間骨髄移植 (UBMT) は広く研究されているが臍帯血移植(CBT) は未だほとんど研究されていない。
今回の全国規模の後ろ向き研究ではCMML患者におけるUBMTと単一臍帯血ユニットを用いたCBTの転帰を比較した。2013~2021年に初回の同種造血幹細胞移植を受けた患者118人が対象となり、このうち50人がBMTを受け(UBMT群)、68人がCBTを受けていた (CBT群)。
主要評価項目は3年全生存率(OS)で、UBMT群(51.0%、95%信頼区間[CI]: 34.1-65.5%)とCBT群(46.2%、95%CI: 33.2-58.1%、P=0.60) で同等であった。IPTWでは、CBTはUBMTと比較して3年生存率に関して有意な転帰の改善を示さなかった(ハザード比0.97 [95%CI: 0.57-1.66]、P = 0.91)。
CBTはCMML患者に対するUBMTの代替療法となり得る。移植戦略を最適化し、CBTを受けたCMML患者の転帰を改善するためには、さらなる研究が必要である。

2024年03月18日 芝野　郁美

同種造血細胞移植（HCT）は、血液悪性腫瘍に治癒をもたらしうる治療法であるが、依然として移植片対宿主病（GVHD）が致死的な合併症である。GVHDを予防するためのドナー制御T細胞（Treg）の使用は有望で、筆者らは以前に、CD34+造血幹細胞と高純度Tregを移植した数日後に、従来のT細胞を移植する方法を報告した。ただし、免疫抑制剤を前回のプロトコルから削除できるかどうかは不明のままである。 そこで筆者らは、HLA一致および9/10一致レシピエントの骨髄破壊的HCTにおけるT-reg移植片を調査する非盲検単一施設第2相試験(NCT01660607)の第1段階の結果を報告する。
24人の患者は、T-reg移植片のみ（n = 12）またはT-reg移植片と単剤GVHD予防療法（n = 12）を受ける群に無作為に割り付けられ、T-reg移植片のみが急性GVHD予防において劣っていないかどうかを判定した。すべての患者はフルドナー骨髄キメラを達成した。T-reg移植単独の患者と予防治療を受けた患者では、グレード2～4の急性GVHDの発生率がそれぞれ58％対8％（P＝0.005）、グレード3～4の急性GVHD発生率が17％対0％（P＝0.149）であった。中等度から重度の慢性GVHDの発生率は、T-reg移植単独群で28%、予防治療群では0%でした（P = 0.056）。T-reg移植と予防治療薬を受けた患者では、移植後にCD4+T細胞対Tregの比率が低下し、遺伝子発現プロファイルではCD4+増殖の低下が示され、完全ドナーT細胞キメラ化の達成が遅れた。
以上の結果から、急性GVHDの予防には、T-reg移植単独よりもタクロリムス単剤併用によるT-reg移植の方が好ましいことが示された。

2024年03月04日 中嶋　康博

　WHO分類第5版（WHO-5）および国際コンセンサス分類（ICC）が2022年に発表された。両者ともゲノム上の特徴をより強く反映した分類である。本研究では、従来の遺伝子検査や染色体解析に加えNGSやWTSなど高度なゲノム検査も行ったうえで分類を検討した。　　
　対象は、改訂WHO４版で診断された1135例のAML。新しい両基準で再分類した結果、WHO-5で89％、ICCで90％において定義的な遺伝子異常が同定された。疾患定義的な遺伝子異常を持たないAML症例（改訂WHO４版およびICCでの名称はAML, NOS、WHO-5での名称はAML defined by differentiation）の割合は、改訂WHO-4分類での24％（n＝267）から、WHO-5分類で11％（n＝129）、ICC分類で10％へと大幅に減少した。
　AML症例の16％では、新分類間で不一致が認められた。RUNX1変異のみが検出される症例はWHO-5分類では、AML defined by differentiationに分類されるが、ICCではAML with myelodysplasia related gene mutationsに分類されるため相違が生じた。TP53変異を伴うAMLはICC分類では新しい疾患カテゴリとして独立したがWHOでは独立していないため相違が生じた。診断の階層性（定義的な遺伝子異常の診断を優先するかAML-MRの診断を優先するか）、稀な遺伝子変異をどこまで定義するかなどでも違いが生じた。また、AMLを定義する遺伝子異常が同時に検出された場合の診断は不明である。
　新基準はどちらも、遺伝子にて診断される割合が増え、形態や分化程度によって定義される疾患分類の症例数は著しく減少した。しかし、その臨床実施は、ゲノムおよびトランスクリプトームレベルを含む包括的かつ高度なゲノム解析に大きく依存する。上記のWHO-5とICCの間の相違についてもさらなる検討が必要である。

2024年02月26日 中前　美佳

HHV-6は同種移植後に再活性化（reactivation）し、時に重篤な症状を引き起こす。同種移植後におけるHHV-6特異的な免疫反応はまだ十分にわかっていない。
我々はHHV-6の再活性化と特異的免疫反応を調べるために同種移植を受けた成人連続208名の前向き観察研究を行った。IFN-γ産生HHV-6特異的T細胞はELISpotで評価した。
HHV-6の再活性化は63％の患者で起こり、その中央値は移植後day25であった。再活性化した患者のうち、40％だけがECILのガイドラインで定義される古典的HHV-6の臓器障害（End-organ disease；EOD）にあたる臨床的に有意な感染であり、その他はHHV-6関連の可能性のある臓器障害であった。多変量解析でHHV-6の再活性化のリスク因子としては、同種移植歴、PT-Cy、ステロイドの導入（時間依存的）が同定された。PT-Cyとステロイドの使用は臨床的に有意な感染（EOD）に関連しており、一方で、CD3+細胞高値は感染を防いでいるようであった。興味深いことに、血中のHHV-6特異的T細胞はウイルスが再活性化している患者で有意に高かった。さらに、最初の再活性化から4日後以降のHHV-6特異的T細胞の反応はCD3+細胞数よりも高い感度（93％）と特異度（79％）で臨床的に有意な感染症（EOD）を予測した。HHV-6の再活性化（時間依存的）は全生存率やTRMに影響しなかったが、臨床的に有意な感染症（EOD）と急性GVHDとの間には有意な関連が見られた。
今回の結果は同種移植後のHHV-6の役割に光を当て、HHV-6のモニタリングや治療に影響するかもしれない。

2024年02月19日 西本　光孝

CMVの潜在的再活性化はGVHD予防にPT-Cyを用いた同種移植のレシピエントで増加している。レテルモビル(LET)はDNAターミナーゼ複合体阻害薬で臨床的に意味のあるCMV感染症を減少させている一方、レテルモビル投与終了後のCMV感染症を予測する因子は明らかではない。ここで我々はPT-Cyを用いた同種移植を実施した294患者の臨床的、免疫学的パラメーターを調べ、その294人のうち157人はCMV陽性でうち80人がCMV感染症やレテルモビルを中止することなくレテルモビルでの予防を完遂できた。この集団でのレテルモビル内服期間中央値は203日(160-250日)であった。レテルモビル終了後90日での累積CMV感染症発症率は23%であった。CMVの主要臓器の感染症は見られなかった。
レテルモビル中止前の低ガンマグロブリン血症はCMV感染症を予測でき、レテルモビル中止前のT細胞やB細胞の再構築はCMV感染症を予測できない。CMV感染症を発症した患者ではレテルモビル投与終了前にNK細胞が増加していた。CMV抗原陽性レシピエントではCD3+CD4-CD8+T細胞の再構成がレテルモビル内服の有無に関係なく速かった。これらを踏まえて、これらのデータからはレテルモビル内服を延長してもPT-Cyで治療した患者はレテルモビル中止後のCMV感染症は頻繁に発生することが示唆される。低ガンマグロブリン血症が持続する患者でCMVに特異的な獲得免疫系を活性化させる戦略が、レテルモビル終了後にCMV感染症を減少されることが論理的方法である。

2024年01月29日 堀内　美令

二重特異性T細胞エンゲージメント療法(TCE)は、さまざまながん治療において有望な成績が示されているが、TCEに対する初期および獲得性抵抗の免疫学的メカニズムや分子決定因子は未だに十分に理解されていない。本研究では、BCMAxCD3 TCE療法を受ける多発性骨髄腫患者の骨髄中T細胞の一連の移り変わりを示す。免疫レパトアが細胞状態に依存したクローンの拡大でTCE療法に影響を及ぼすことを示し、MHCクラスIを介した腫瘍認識、疲弊、および臨床的奏効の関係性を示すデータを得た。CD8陽性T細胞クローンが多いと臨床的奏効が不良へつながることが分かり、標的エピトープやMHCクラスI喪失がTCEに対する腫瘍固有の順応であることが分かった。これらの知見は、ヒトにおけるTCE治療の生体内メカニズムの理解に役立ち、今後、血液悪性腫瘍に対して免疫療法を実施する際の予測的免疫モニタリングおよび免疫レパトア調整における道しるべとなる。

2024年01月22日 高桑　輝人

同種幹細胞移植は、AML/MDSの患者において根治的な移植片対白血病（GVL）をもたらすことで根治に導くことが出来る。GVL効果を減弱させる因子は未だ明らかではない。我々は、同種移植を受けたAML/MDS患者における、T細胞キメリズムや測定可能病変（MRD）、HLA-DRの発現状況といったバイオマーカーが予後に与える影響について報告する。強度減弱前処置に関するRCT（FIGARO試験)に参加した患者であって、移植後42日目のMRD初回評価時点において無再発生存していた187人を対象とした。29例（15.5％）が移植後少なくとも1回のMRD陽性の結果を得た。MRD陽性群は陰性群と比べて全生存期間（OS）の短縮と有意に関連しており、多変量解析では移植前MRDの結果にかかわらず有意であった。移植後3ヶ月時点で完全ドナーT細胞キメリズムを認めた患者は、混合ドナーT細胞キメリズムを認めた患者と比較してOSが改善した。94人の患者から3ヵ月後及び6ヵ月後にMRDとT細胞キメリズムの結果を連続して得た。3ヶ月及び6ヶ月時点で完全ドナーT細胞キメリズムを認めた患者では移植後MRDの結果はOSやRFSに影響しなかったが、3ヶ月に混合ドナーT細胞キメリズムを認めた患者では、移植後MRD陽性群は陰性群に対して2年OSの減少と関連していた（P = 0.001）。移植後MRD陽性群では、芽球上のHLA-DR発現の低下がOSを有意に低下させたため、GVL脱出のメカニズムとして考えられた。結論として、移植後MRDの結果は、同種移植後AML/MDS患者における予後の重要な予測因子であり、T細胞キメリズムの結果と組み合わせた場合において更に有益であり、AML/MDSにおけるGVL効果の重要性を強調している。

2024年01月15日 幕内　陽介

本邦では単一ユニットを用いた臍帯血移植（CBT）が通常行われ、過去23年間で数は増加し、成績も改善している。ほとんどの場合に複数座のHLA不一致のCBTが行われるが、生着率が低いことが最も克服すべき問題だ。今回、CBユニットの選択に関するガイドラインを改善する取り組みの一つとして、本邦のCBTの現状を評価し予後良好な因子を明らかにするために、CBユニットの細胞成分とHLAアレル一致度に焦点を当てた。1997/12-2019/12に本邦で初回CBTを受けた13,443人を多変量解析した。年齢、HCT-CIなどの患者因子と移植因子、CBユニットの特徴が解析に含まれた。交互作用解析によって総有核細胞数ではなく、CD34+細胞数と顆粒球マクロファージコロニー形成単位（GM-CFU/kg）が多いCBユニットを選択することが生着率の改善に寄与することを示した。さらに、CD34+細胞数が多いことは全生存の改善に関連した。HLA0-1座アレル不一致は、3座不一致に比べて、有意に生着率が良く、急性GVHDと慢性GVHDは少ないが、白血病再発は多かった。HLA-DRB1不一致は白血病再発リスク低下と関連した。HLAアレル不一致の数の増加は、生着、急性・慢性GVHD、再発に影響しなかった。その結果、5年生存率はHLAアレル不一致数の間で有意差はなかった。CBユニット選択の重要な点は、まずCD34+細胞数/kg、次にGM-CFU/kgがより多いものが良好な生着を得るために推奨される。CD34+:0.5×10^5/kg以上が許容される。CD34+:0.5-1.0×10^5/kgの場合はGM-CFU:20-50×10^3/kgで90%の好中球生着率が達成できる。CD34+:1.0×10^5/kg以上では90%以上好中球生着が達成できる。次に、HLAアレルA, B, C, DRB1でHVG方向0-1座不一致が生着に有利だ。15歳以上では2-6アレル不一致、14歳以下では2-4アレル不一致まで許容される。HLA-DRB1とBの不一致はGVHDリスク増加のため好ましくないかもしれない。十分なCD34+細胞とGM-CFU、HLAアレル一致度で選択した単一ユニットを用いたCBTは、小児と成人の両方で良好な成績を示した。

2023年12月25日 久野　雅智

IL-1βは炎症の主要な調節因子である。IL-1βの活動の増加は、骨髄増殖性新生物（MPN）を含む様々な病理状態に関与していることが示唆されている。ここでは、IL-1βの血清レベルとMPN患者の末梢血中のJAK2-V617F変異アレル分画と相関する造血前駆細胞および幹細胞上のIL-1受容体の発現を示した。MPNのマウスモデルにおけるIL-1βの過剰産生の源はJAK2-V617Fを発現する造血細胞であることを示した。JAK2-V617Fマウスの造血細胞におけるIL-1βのノックアウトは炎症性サイトカインを減少させ、ネスチン陽性ニッチ細胞への損傷を防ぎ、巨核球形成を減少させ、骨髄線維症および骨硬化の減少をもたらした。JAK2-V617F変異マウスにおける抗IL-1β抗体によるIL-1βの阻害もまた、骨髄線維症および骨硬化を減少させ、ルキソリチニブとの相乗効果を示した。これらの結果は、抗IL-1β抗体単独またはルキソリチニブとの併用によるIL-1βの阻害が、骨髄線維症患者の臨床経過に有益な影響を与える可能性があることを示唆している。

2023年12月18日 酒徳　一希

カルシニューリン阻害薬を使用したGVHD予防法は同種移植では標準的であるが、慢性GVHDのない長期的な免疫寛容の誘導に成功していない患者も多い。
本研究では、この長年の疑問を同種移植マウスモデルで説明した。同種移植後、アロ反応性ドナーT細胞はすみやかにPD-1+TIGIT+終末疲弊T細胞に分化した。一過性疲弊T細胞は抑制性受容体とエフェクター分子の両方を発現している細胞であるが、シクロスポリンによるGVHD予防法は一過性疲弊T細胞の終末疲弊T細胞への分化を促進するマスター転写因子であるTOXの発現を抑制し、免疫寛容の誘導を阻害した。二次レシピエントマウスへの一過性疲弊T細胞の養子免疫細胞移入実験では慢性GVHDが発症したが、終末疲弊T細胞の移入実験では発症しなかった。一過性疲弊T細胞はアロ反応性を保持しており、PD-1阻害によって一過性疲弊Ｔ細胞のGVL効果は復元される。
結論として、シクロスポリンはドナーT細胞の終末疲弊化を阻害することで免疫寛容の誘導を阻害する一方で、そのドナーT細胞は白血病再発を抑制するGVL効果を維持した状態であることがわかった。

2023年12月11日 井戸　健太郎

【目的】MDSにおいて、重度の血小板減少は予後不良と関連した重要な因子である。この多施設共同試験では、低リスクMDSで重度の血小板減少症を有する患者を対象としたエルトロンボパグの短期有効性と安全性の評価はすでに第1部刷件で示されている。今回、第2部試験において長期有効性と安全性の結果を示す。【方法】IPSS lowまたはint-1 riskの成人MDS患者を対象とし単盲検無作為化プラセボ対照第II相試験において、血小板数＜30000/μLの安定した患者に 、疾患の進行を認めるまでエルトロンボパグまたはプラセボを投与した。Primary End Pointは、PLT反応(PLT-R)期間、長期安全性、忍容性であった。PLT-R期間は、PLT-RからPLT-R喪失までの期間と定義され、PLT-R喪失とは出血または血小板数が３万/ μL未満となること、または最終確認日と定義された。Secondary End Pointは、出血の発生率および重症度、血小板輸血、QOL、無白血病生存期間(LFS)、無増悪生存期間(PFS)、全生存期間(OS)、薬物動態であった。【結果】2011年から2021年にかけて、スクリーニングされた325人の患者のうち、169人がエルトロンボパグ（N=112）またはプラセボ（N =57）に無作為に割り付けられた。開始用量は1日1回50mgで最大300mgであった。追跡期間中央値は25週間で、PLT-Rが発生したのはエルトロンボパグ群47/111例（42.3％）に対してプラセボ群6/54例（11.1％）であった。エルトロンボパグ群では、12/47例（25.5％）がPLT-Rを喪失し、60ヵ月時点の"血小板減少症"無再発累積生存率は63.6％であった。臨床的に重大な出血（WHO bleeding score≧2）は、エルトロンボパグ群でプラセボ群より発生頻度が低かった。Grade1～2の有害事象の頻度に差は認められなかったが、エルトロンボパグ群ではGrade3～4の有害事象を経験した患者の割合が高かった。AMLへの転化または病勢進行は、エルトロンボパグおよびプラセボ群の両群ともに 17%に認められ、生存期間に差は認められなかった。【結論】エルトロンボパグは重篤な血小板減少を伴う低リスクMDSに有効であり、比較的安全であった。

2023年12月04日 八重　秀克

ハプロ移植後に生じるCytokine release syndrome (CRS)は、CAR-T療法後のCRSと類似している。我々はハプロ移植後CRSと臨床経過・免疫再構築との関連性を評価することを目的に、単施設後方視研究を行った。2011年から2020年の間にハプロ移植を行った169人を用いた。これらの患者のうち98人（58%）が移植後にCRSを発症した。CRSは移植後5日以内に生じる発熱で、感染または輸注後反応を除外したものと診断され、確立された基準に従ってグレード分けされた。ハプロ移植後のCRSの発症は疾患再発の低下と関連した(p=.024)が、慢性GVHDのリスクは増加した（p= .01）。CRSと再発率低下の関連は、graft sourceや診断名とは関係しなかった。graft type問わず、CD34数も総有核細胞数もCRSの発症とは関連しなかった。CRSを発症した患者では、発症しなかった患者と比べ、CD4陽性Treg、CD4陽性Tcon、CD8陽性T細胞は、移植後1ヵ月で増加していたが、その後の時点ではその傾向はみられなかった。骨髄graftの移植患者でCRSを発症した群で、移植後1ヵ月のCD4陽性Tregが最も顕著に増加していた。ハプロ移植後のCRS発症は再発率の低下と関連し、T細胞とそのサブセットの移植後免疫再構築に一時的な影響を与える。それゆえ、多施設コホートでの検証が求められる。

2023年11月27日 堤　美菜子

2,686名の免疫状態の異なる患者において，2種類のコロナワクチン投与後の免疫応答と感染転帰を評価した．2,204人中255人（12％）が抗スパイク抗体の発現がなく，さらに2,204人中600人（27％）が低レベル（<380 AU ml-1）を示した．ワクチンによる抗体反応を認めなかったのは，リツキシマブ投与中のANCA関連血管炎患者（21/29，72％），免疫抑制療法中の血液透析患者（6/30，20％），固形臓器移植患者（20/81，25％，141/458，31％）で多かった．SARS-CoV-2特異的T細胞応答は580人中513人（88％）で検出され，健常人と比較して，血液透析患者，同種造血幹細胞移植患者，肝移植患者でT細胞の反応が低かった.BNT162b2(mRNAワクチン)は、ChAdOx1 nCoV-19(ウイルスベクターワクチン)と比較して，抗体応答は高かったが，細胞応答は低かった.SARS-CoV-2感染エピソード474例（COVID-19による入院または死亡48例を含む）について報告する.血清学的反応とT細胞反応の両方の低下は，重症のCOVID-19と関連していた.COVID-19を標的とした治療戦略の恩恵を受ける可能性のある臨床表現型を同定した．

2023年11月20日 川添　麻衣

ステロイド抵抗性の移植片対宿主病は、同種幹細胞移植後に重大な罹患率と死亡率を引き起こす。ステロイド抵抗性の病態機序は現在のところ解明されていないが、血管内皮細胞の機能不全が一定の役割を果たしていることが示唆されている。同種移植患者51人の大腸生検において、血管内皮トロンボモジュリンの発現量を上皮障害や細胞傷害性T細胞の組織学的マーカーとともに定量し、ステロイド治療に対する反応性や生存期間と後方視的に評価した。血管内皮トロンボモジュリンの消失は、T細胞浸潤、組織学的悪性度、血管密度、病状、ドナーの種類、および条件付け療法を調整した多変量解析において、ステロイド不応性（P=0.02）および非再発死亡率（P=0.01）の最も強い予測因子であった。われわれのデータは、疾患発症時には、過剰なT細胞浸潤よりもむしろ内皮トロンボモジュリン発現の消失がステロイド不応性移植片対宿主病と死亡率に関連するということが示唆された。この幹細胞移植の重要な合併症の診断と予後を改善するために、プロスペクティブな組織学的調査が正当化される。

2023年11月13日 仲子聡一郎

キメラ抗原受容体遺伝子導入T (CAR-T) 細胞療法は再発難治性B細胞性リンパ腫の治療に大きな進歩をもたらしたが、治療失敗例も存在する。550人が参加したフランスのDESCAR-T試験では238人 (43.3%) が観察期間中央値7.9ヶ月の間に進行または再発した。参加登録時、IPI : 2-3が57%、PS 2以上が18.9%、CAR-T治療前に治療を受けたレジメン数が3以上が57.1 %、87.8 %がブリッジング治療を受けていた。投与時に66%の患者がPDの状態でLDH高値の患者も38.9%いた。CAR-Tにfailureとなるまでの期間の中央値は2.7ヶ月 (0.2-21.5ヶ月) であった。54人 (22.7%) は超早期０-30日、102人 (42.9%) が早期31-90日、82人 (34.5%) が晩期90日以上後のfailureであった。Failure後、154人 (64%) の患者が救援治療を受けた。レナリドミドが38.3%、Bite抗体が7.1%、標的治療が21.4%、放射線治療が11%、抗癌剤治療が20%であった。PFS中央値が2.8ヶ月、OS中央値が5.2ヶ月であった。OS中央値は増悪日が0-30日の群と30日以降の群では1.7ヶ月と3.0ヶ月と有意に差があった。また47.9%の患者が6ヶ月の時点で生存していたが超早期再発の患者は18.9%のみの生存であった。多変量解析ではOSの予後因子としてLDH高値、CAR-T輸注のち30日以内の増悪、輸注時のCRP高値が抽出された。この多施設の解析からCAR-T治療後の再発は極めて悪い結果が示唆された。

2023年11月06日 堀内　美令

背景：急性腎障害(AKI)は同種造血幹細胞移植(allo-HCT)の頻度の高い合併症である。allo-HCT後のAKIには多くの原因があるが、同種ドナーT細胞を介した直接的な腎障害による、腎急性移植片対宿主病（aGVHD）が寄与しているかどうかは不明である。そのためaGVHDのマウスモデルにおいて、同種ドナーT細胞が腎傷害を引き起こすかどうかを検証した。腎毒性を生じうる薬剤の交絡の影響を避けるため、GVHD予防のための免疫抑制剤は投与していない。
結果：尿細管傷害のマーカーである尿中NAGが移植後14日目にレシピエントで上昇していることを発見した。レシピエントマウスの腎臓では、糸球体・傍尿細管毛細血管・間質・血管周囲領域においてドナーのMHC陽性細胞が存在し、CD3+T細胞が増加していた。これらのT細胞にはCD4+細胞とCD8+細胞の両方が含まれ、活性化マーカーが上昇、疲弊化マーカーが増加し、炎症性サイトカインと細胞傷害性タンパク質の分泌が多かった。また、ドナーT細胞が介在する腎障害と一致して、レシピエントの腎組織では急性腎障害のマーカーであるNGALと、aGVHDのマーカーであるエラフィンの発現が増加していた。標的細胞のアポトーシスは、aGVHD標的臓器の病理組織に観察されることから、同種反応性T細胞が腎内皮細胞・尿細管上皮細胞のアポトーシスを増加させることを細胞傷害性Tリンパ球(CTL)アッセイによって確認した。
考察：これらのデータは、ドナーT細胞によって誘導される免疫応答が、同種移植レシピエントにおける腎内皮細胞・尿細管上皮細胞の傷害に寄与し、aGVHDが同種移植後のAKIに寄与している可能性を示唆している。

2023年10月30日 森口　慎

サイトカイン放出症候群(Cytokine release syndrome)はHaplo移植後によくみられる合併症で、重篤なCRSはNRMの上昇やOSの低下につながる。トシリズマブはIL-6受容体抗体であり、CART療法後に発生するCRSに対する第一選択治療となっているが、Haplo移植後のCRSに対するトシリズマブの効果は不明である。

この単施設後方視的解析では、GVHD予防としてPostCYを受けたHaplo移植患者に対して、CRS治療としてトシリズマブを投与した群としていない群で移植後の結果を比較した。2019年-2021年までのHaplo移植を受けた患者でCRSを発症した115人の患者のうち、11人がトシリズマブの治療を受けた。トシリズマブ群に対し、移植時の年齢・前処置・CRSの重症度でマッチさせた21人の対照患者を非トシリズマブ群から選出した。好中球生着の中央値は、トシリズマブ群で21日(range 16-43日)、非トシリズマブ群で18日(range 14-23日)(HR 0.55; 95%CI 0.28-1.06)。血小板生着の中央値は、トシリズマブ群で34日(renge 20-81日)、非トシリズマブ群で28日(range 12-94日)(HR 0.56; 95%CI 0.25-1.22) 。 移植後Day100までのGradeⅡ-ⅣのaGVHD・GradeⅢ-ⅣのaGVHDの発生率はトシリズマブ群・非トシリズマブ群で差はない。cGVHDの発生率はトシリズマブ群で非トシリズマブ群に比べて有意に高く、トシリズマブの投与はPostCYのcGVHDに対する予防効果を打ち消してしまうと考えられる。2群間で移植後1年後のNRM・Relapse・Disease Free Survival・OSに有意差はなく、 Haplo移植後のCRSに対するトシリズマブの投与は早期の有害事象や、再発率を増やすことはなかった。Haplo移植後のCRSに対するトシリズマブの使用は重症のCRSのみへの使用等に限る等、使用する状況を慎重に考えるべきである。

2023年10月23日 田添　久実代

ICI関連血球減少についてはあまり報告されていない。
本研究では、フランスのファーマコビジランスデータベースを用いて、ICI関連血球減少症の特徴をさらに明らかにすることを目的とした。
2022年3月31日までに報告された、WHOの基準に基づくICI疑いまたは相互作用薬として報告されたGrade2以上の血液学的副作用をデータベースから抽出した。68症例（報告件数は75例）が対象となり、男性は63%、年齢中央値は63.0歳、自己免疫疾患の既往が7例(10.3%)に認めた。ITP(免疫性血小板減少症)とAIHA(自己免疫性溶血性貧血)が、それぞれ50.7%と25.3%と最も多く報告された。
ICI関連血球減少の発症までの期間中央値は2カ月であり、その半数近くがGrade4以上であり、3人が難治性ITPによる出血合併症と活動性AIHAによる血栓塞栓症で死亡した。
評価可能な61例のうち、ICI関連血球減少症の72.1%で従来の治療後に完全寛解または部分寛解が確認された。
また、Grade2以上のICI関連血球減少症後にICIを再開した10例のうち、3例に再発を認めた。
ICI関連血球減少症はまれではあるが、生命を脅かす可能性があり、危険因子を同定するためさらなる研究が必要である。

2023年10月02日 西島　誠

目的：同種移植は血液疾患の完治が見込める治療法であるが、移植片対宿主病（GVHD）と移植片対腫瘍（GVL）効果を分離することは未だに課題であり、これらを分離するために補体カスケードの特異的標的を検討した。
方法：第2経路欠損マウスと古典経路/レクチン経路欠損マウスの同種移植モデルにおいて、GVHDの病態やGVL効果への影響を検証し、第2経路特異的インヒビターであるCR2-fHを使用しアウトカムを検討した。
結果：GVHDマウスや患者の腸管において補体C3dの沈着が示された。また第2経路欠損GVHDモデルマウスにおいて、補体関連蛋白やサイトカイン産生に関わる遺伝子発現が低下していた。第2経路欠損マウスでは野生株と比較し、有意に生存が長くGVHD臨床スコアが改善した。以上から第2経路がGVHD発症に関連している可能性がある。GVHD進展に関わる細胞としては、ドナーT細胞の第2経路欠損はアウトカムに影響を与えず、宿主の樹状細胞における第2経路欠損が生存を改善した。これはGVHD標的臓器におけるドナーT細胞の誘導やTh1/Th2への分化を減少させ、Treg産生を増加させたことによると考えられる。またCR2-fHを投与したマウスモデルでは、GVHDを効果的に抑制するだけでなく、細胞障害性T細胞の活性化を維持することによりGVL効果が維持された。これは脾臓などリンパ臓器では第2経路欠損に伴うT細胞や樹状細胞の分化・増殖に影響を与えないためと考えられた。以上からCR2-fH治療は、GVL活性を残しつつGVHDを効果的に予防できた。ヒト白血病細胞を移植したマウスモデルにおいても、CR2-fH投与はGVHDを抑制し有意に生存を延長させ、また生着にも影響を与えなかった。
結論：同種移植後GVHD・再発予防の新たな標的として、CR2-fHによる補体第2経路阻害がGVHD治療アプローチになる可能性がある。

2023年09月25日 岡山　裕介

CTCLは稀な疾患であり、通常は難治性で致死的である。
症例報告では、同種移植が進行期CTCLの予後を改善する可能性が示唆されているが、移植群と非移植群で比較した報告はなく、今回初めて前向き多施設共同研究を行った。
フランスの30の病院で実施した前向き多施設共同研究(CUTALLO試験)で2016年6月1日から2022年3月3日の期間、ドナーソースありの方を同種移植、ない場合は非移植群に分類した。
成人の進行期菌状息肉症またはsezary症候群で、1つ以上の予後不良基準を有する患者を対象とし、傾向スコア1：1マッチング置換法でKaplan-Meier法を使用して解析を行った。Primary endpointは、無増悪生存期間、皮膚病変の程度を示すmSWAT、Secondary endpointは疾患再発率、非再発死亡率、OS、QOLに関する質問票を用いて評価した。
合計99人の参加者が登録され移植群55名、非移植群44名に分類し、移植群51人（93％）を1：1で非移植群とマッチさせた。
結果としてPFSの中央値として移植群（9.0ヵ月）が非移植群（3.0ヵ月）より有意に延長し、mSWAT, QOLに関する質問票に関しても改善を認めた。1年疾患再発率は移植群: 45.4%、非移植群: 86.0%と移植群で再発率の低下を認めた。1年累積非再発死亡率は、移植群:8.5%、非移植群で0%という結果だった。
結論として、同種造血幹細胞移植は高リスクの進行 CTCL 患者において、非造血幹細胞移植治療と比較して、無増悪生存期間は延長し、QOL の経時的な平均改善率が高かった。

2023年09月11日 小山　翼

VOD/SOSは移植後合併症の1つであり、多臓器不全に至ると極めて予後は悪い。HARMONY試験は、国際非盲検無作為化多施設共同研究第3相試験であり、SOS発症のHigh riskまたはVery high risk小児・成人患者のSOS発症予防にディフィブロタイドが有効かつ安全に使用できるか検証するものである。risk因子はEBMT2015を参考にした。適格患者は、ディフィブロタイド予防群とBest Supportive Care群に1:1で無作為に割り付けられた。予防群では、ディフィブロタイドを前処置開始24時間以内に投与し、21日以上継続した．いずれの治療群においてもVOD/SOSを発症すれば、ディフィブロタイドによる救援治療が行われた。小児例・成人例においても、予防群・BSC群のSOS-free survivalに有意差は認めなかった。SOSを発症した56例(小児: 14例[14%], 成人: 31例[18%])のうち、 28例(50%)がディフィブロタイド投与でSOSは改善した。この試験ではディフィブロタイド予防投与の有効性は示されなかった。しかし、keyとなるrisk因子を持つHigh risk, very high risk患者が少なかった可能性があり、今後の更なる検討が必要である。

2023年08月28日 田中　静大

ハプロ移植におけるposttransplant cyclophosphamide（PTCY）の有用性が示される中、HLAの一致した非血縁ドナーからの末梢血幹細胞移植における臨床効果に関する注目が集まっている。我々は自施設において慣習的なタクロリムスを使用したGVHD予防法と比較したPTCYを使用したGVHD予防法の有用性に関して検討を行った。後方視的に検討し107名のPTCY群と463名の慣習的なタクロリムス群を対象としてprogression-free survival（PFS）、再発率、非再発死亡率、そして急性および慢性GVHDに関して評価した。これら2群のベースラインの特徴は偏りがなく、PTCY群でよりHLA7/8一致が含まれていた。急性GVHDに関しては両群間で差を認めなかった。全グレードの慢性GVHDおよびmoderate-to-severeの慢性GVHDはPTCY群で少なかった（2-year moderate-to-severe chronic GVHD: 12% vs 36%; P＜.0001）。また、再発率に関してもPTCY群で有意に少なく主にreduced intensity conditioningを受けた患者で顕著であった（25% vs 34% at 2-years; P=.27）。これによりPTCY群でPFSが良好であった（64% vs 54% at 2 years; P=.02）。多変量解析ではPFSのハザード比は0.59（Ｐ＝.015）、moderate-to-severe慢性GVHDに関しては0.27（Ｐ＜.0001）、再発に関しては0.59（Ｐ=.015）であった。我々の結果によりPTCYによるGVHD予防はHLA一致の非血縁ドナーの末梢血幹細胞移植においてより低い再発率および慢性GVHDが明らかになった。

2023年08月21日 市丸　昂樹

移植関連血栓性微小血管症（TA-TMA）は同種造血幹細胞移植（allo-HSCT）の致死的合併症である。しかし、これまでのところ、TA-TMAの危険因子と最も効果的な治療戦略を明らかにした大規模コホート研究はない。そこで本研究では、大規模多施設コホートに基づき、これらの臨床的側面を明らかにすることを目的とした。この後ろ向きコホート研究は、京都幹細胞移植グループ（KSCTG）によって行われた。14施設から合計2425例の患者が登録された。全患者は16歳以上で、血液疾患を呈し、2000年以降に同種造血幹細胞移植を受けた。TA-TMAは、35日目（中央値）に121例（5.0％）で観察され、全生存期間（OS）の劣 化と明らかな相関が認められた（ハザード比［HR］、4.93）。多変量解析により同定された HSCT 前後の統計的に有意なリスク因子には、パフォーマンスステータスの低下（HR, 1.69）、HLA ミスマッチ（HR, 2.17）、急性移植片対宿主病（aGVHD; グレード 3-4）（HR, 4.02）、アスペルギルス感染（HR, 2.29）、および静脈閉塞性疾患/副鼻腔閉塞症候群（VOD/SOS; HR, 4.47）が含まれた。カルシニューリン阻害薬（CNI）の継続または慎重な減量により、CNIから副腎皮質ステロイド薬に切り替える従来の治療戦略よりも奏効率およびOSが有意に改善した（奏効率、64.7％対20.0％）。要約すると、我々はTA-TMAの危険因子と最も適切な治療戦略を明らかにした。記載された治療戦略は、今後TA-TMA患者の転帰を改善する可能性がある。

2023年08月14日 中前　博久

　形質細胞様樹状細胞（pDC）が2%以上存在する急性骨髄性白血病（AML）は、RUNX1変異を頻繁に伴いpDC増殖を特徴とする、pDC分化を伴うAML（pDC-AML）として最近報告されている。本研究では、 MD Anderson Cancer Center症例を後方視的に調査した結果、全AML症例の約3%に相当した53例のpDC-AML症例について検討し、免疫表現型と遺伝子プロファイルを芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（BPDCN）と比較した。
　pDCの分化増殖は、未熟な骨髄性あるいは骨髄単球性の免疫表現型を持つAMLで優先的に観察され、骨髄芽球はCD34（98％）、CD117（94％）、HLA-DR（100％）、TdT（79％）が高頻度に陽性で、CD123（89％）の発現が増加していた。pDC-AMLにおけるpDC数の中央値は6.6％（範囲、2％〜26.3％）であり、その免疫表現型は分化の初期または中間段階にあるpDCを思わせるものであった。pDC-AMLにおけるpDCの免疫表現型はBPDCN（n=39）と異なり、CD34（96％対0％）、CD56（8％対97％）、TCL1（12％対98％）に大きな差があり、CD4、CD13、CD22、CD25、CD36、CD38、CD117、CD303の発現頻度に有意差があった。分子レベルでは、pDC-AMLとBPDCNの遺伝的背景も異なっており、pDC-AMLの64%でRUNX1変異が検出されたのに対し、BPDCNでは2%であった。TET2（21％対56％）、FLT3（23％対0％）、DNMT3A（32％対10％）、ZRSR2（2％対16％）（すべてp＜0.05）にも差が認められた。
　pDC-AMLとBPDCNの異なる免疫表現型と遺伝子変異プロファイルは、pDC-AMLとBPDCNの腫瘍性pDCがpDC前駆体の異なるサブセットに由来することを示している。

2023年08月07日 中前　美佳

背景: 同種造血幹細胞移植(HSCT)を受ける患者では、カルシニューリン阻害剤とメトトレキサートの併用が移植片対宿主病 (GVHD) に対する標準的な予防法となっています。第2相試験では、シクロホスファミド、タクロリムス、およびミコフェノール酸モフェチルの移植後レジメンの潜在的な優位性が示されました。
方法：第3相試験では、血液がんの成人を1:1の比率でシクロホスファミド-タクロリムス-ミコフェノール酸モフェチル（PTCy予防）またはタクロリムス-メトトレキサート（標準予防）を受ける群にランダムに割り当てた。 患者は、HLAが一致する血縁ドナー、もしくは一致または7/8一致（つまりHLA-A、HLA-B、HLA-C、および HLA-DRB1 遺伝子座のうち1つだけが不一致）の非血縁ドナーから強度減弱した前処置後にHSCT を受けました。主要エンドポイントは、1年後の無GVHD、無再発生存であり、イベント発生までの時間解析で評価され、イベントはグレードIIIまたはIVの急性GVHD、全身性免疫抑制剤を必要とする慢性GVHD、疾患の再発または進行、およびいかなる原因による死亡とした。
結果: 多変量コックス回帰分析では、標準予防群の患者217人よりも実験的予防群の患者 214人の方が GVHD 無再発無再発生存率が有意に高かった (グレードIIIまたはIVの急性 GVHD、慢性 GVHD、疾患の再発または進行、死亡、これら合計のハザード比0.64; 95%信頼区間[CI] 0.49～0.83; P = 0.001)。移植後1年のGVHD無再発生存率は、PTCy予防法で52.7%（95%CI、45.8～59.2）、標準予防法で34.9%（95%CI、28.6～41.3）でした。PTCy予防グループの患者は、急性または慢性GVHDの重症度が低く、1年後の免疫抑制なし生存率が高いようでした。全生存期間および無病生存期間、再発、移植関連死亡、および生着には、両群間で実質的な差はなかった。
結論：強度減弱前処置後に同種HLA適合HSCTを受けた患者のうち、1年後のGVHD無再発無再発生存率は、標準予防群よりもPTCy予防群の方が有意に高かった。

2023年07月31日 中嶋　康博

同種造血幹細胞移植は、高リスクの血液疾患を効果的に治療するが移植特有の合併症を伴うことがある。適切な患者管理と正確な個別リスク推定によって、これらの合併症を最小限に抑えることができる。しかし、ほとんどの移植リスクスコアは移植前のリスク評価に限定されており、その後のデータは組み込まれていない。我々は、ベースライン患者データと経時的な臨床検査値を統合し、患者ごとに複数時点の死亡率とCMV再活性化を（動的）予測する機械学習モデルを開発した。これらの勾配ブースティング機械モデルは、時間依存性に（動的）リスクを良好に予測し、21日間のWindow期間における死亡とCMV再活性化の予測精度は、それぞれ0.92と0.83のROC-AUC、0.58と0.62のPR-AUCを示した。両モデルは前向き非介入研究で検証され、パイロット比較試験において血液専門医と同等の予測精度を示した。

2023年07月24日 岡村　浩史

背景
真菌感染症のEmpiric therapy（経験的治療）は持続する発熱を伴った高リスク好中球減少患者において標準治療である。一方で、ガラクトマンナン検査や胸部CTに基づいたPreemptive therapy(diagnostic-driven, 早期治療)の生存や侵襲性真菌感染症（IFD）に対する影響は不明である。
方法
フルコナゾール400㎎予防投与下のAML患者またはMDS患者または同種移植患者を対象にカスポファンギンによるempiric(Arm-A)とpreemptive(Arm-B)の2群に分けてRCTを施行した。主要評価項目は無作為化後42日目（6週目）の生存におけるpreemptive therapyのempiric therapyに対する非劣勢である。
結果
556人がリクルートされ、549人（Arm-A:275人、Arm-B:274人）が本試験に組み入れられた。80％がAMLまたはMDSに対して高容量化学療法を行い、そのうち93％が最初の寛解導入療法であった。
Arm-Bにおける無作為化後42日目の生存率はArm-Aに比較して劣っておらず（96.7％ vs 93.1％）、無作為化後84日目のIFDの割合も2群で差はなかった（7.7％ vs 6.6％）。
カスポファンギンを投与された患者の割合はArm-Bで有意に低かった（27% vs 63%）
結論
Preemptiveな真菌感染症治療戦略はフルコナゾール投与下の高リスク好中球減少患者に対して死亡率やIFDを増加させることなく抗真菌剤の投与を半分にする安全な治療法であった。

2023年07月10日 西本　光孝

IgM型の意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症(MGUS)患者の一部は、末梢神経障害、クリオグロブリン血症、および/または寒冷凝集素病（CAD）を含むIgM関連疾患（IgM-RD）を発症する。本研究では191人のIgM-MGUS患者の臨床的および骨髄病理学的所見を調査した。免疫組織化学（IHC）によりクローン性形質細胞が171例中41例（24％）、クローン性B細胞が157例中43例（27％）で同定された。IgM-RDは82例（43％）で同定され、その中には末梢神経障害（n=67、35％）、クリオグロブリン血症（n=21、11％）、およびCAD（n=10、5％）が含まれていた。CADの症例は、MYD88変異が欠如している特徴を示した（p=0.048）、これは原発性CADが異なる臨床病理学的疾患であるという概念を支持している。CADを除外した後、IgM-RDのある（n=72）およびない（n=109）症例の比較では、IgM-RDが男性よりも女性でより頻繁であること（p=0.02）およびMYD88 L265Pとより高い関連性があることが示された（p=0.011）。それ以外の場合、IgM-RDのある症例とない症例で、血清IgM濃度、リンパ組織の存在、フローサイトメトリーによるクローン性B細胞またはIHCによるクローン性形質細胞を含む所見に大きな違いはみられなかった。IgM-RDの有無に関係なく、全生存率に違いはみられなかった。本研究では、2022年の国際的なリンパ腫新生物の共通の分類で定義されているような形質細胞型IgM-MGUSの基準を満たす症例はなかった。これらの結果は、IgM-MGUS患者においてIgM-RDが一般的であることを示している。CADは特徴的な所見を有するが、IgM-RDの残りの症例は主にIgM-RDのないIgM-MGUSと類似した病理学的所見を示す。

2023年06月26日 高桑　輝人

FHCRCを中心とした多施設に来院した、急性骨髄性白血病（AML）の患者を対象とした前向き観察研究である。造血細胞移植の実施が生存・生活の質（QOL）・生活機能に与える影響を解析した。対象患者は、65歳以上、合併症負担が高い患者、細胞遺伝学的リスクが中等度以上の患者、微小残存病変の有無にかかわらず初回完全寛解の患者とした。
評価可能な692人のうち、46％が移植を受け、2年生存率は58％であった。非調整モデルでは、移植はほとんどのサブグループで死亡リスクの低下と関連していた。しかし、年齢・合併症負荷・疾患リスク・虚弱・QOL低下・うつ病・身体機能低下といった共変量を加味すると、移植による死亡リスク低下はほとんどのサブグループで認められなかった。移植の対象とされた患者において身体機能・社会生活・PS・抑うつ症状は、化学療法だけで治療された患者と比べて良好であったが、これらの健康上の利点は移植後にを受けた後に失われた。
今回対象となったAML患者において、健康上の影響を考慮すると移植による生存上のメリットは否定的であり、非調整モデルで観察された利益は、健康な移植レシピエントが選択されたことによるものと示唆された。
移植による生存期間延長への期待だけでなくQOLに与える影響も考慮すると、移植の最良の適応患者を同定するため、無作為化試験が必要である。

2023年06月19日 幕内　陽介

Poor mobilizer（PM）は自家移植を行う上で制限要因となる。クローン性造血（CH）が自家移植のPMに与える影響を評価するため、我々は776人の単施設コホートにおいて、PM（CD34+<2×106/kg）の特徴を調べた。90人のPMと89人のmatched controlからなるnested case-control研究において、28遺伝子をNGSで調べた。CHは48/179人（27%）で検出され、ほとんどが単一変異だった。CH（変異アレル頻度；VAF≥1%）の存在はPMと関連しなかった（31% vs 22%、オッズ比1.55、P=.238）。PPM1D変異はPMで多く（P=.005）、TP53変異はPMでのみ見られた（P=.06）。治療関連骨髄腫瘍（tMN）の発症率はPMで高かった（P=.014）。PMは予後不良と関連したが（P=.019）、CHの有無は影響しなかった。結論として、低いVAF（1-10%）のCHは幹細胞採取時にしばしば見られる。TP53変異とPPM1D変異はPMと関連しており、その後のtMN発症における役割を明らかにする必要がある。

2023年06月12日 久野　雅智

2010年から2017年までの間に当センターで末梢血幹細胞移植を受けた成人のHLA適合血縁者（MRD）患者と、double unit臍帯血移植（CBT）を受けた成人患者の結果を単施設後方視的に比較。合計190人のCBT患者と123人のMRD患者が比較された。生存しているCBT患者の中央値のフォローアップは896日（範囲、169-3350日）、MRD患者の中央値のフォローアップは1262日（範囲、249-3327日）であった。全てのCBT患者と全てのMRD患者を比較すると、全生存期間（OS）は同等であった（P = .61）。GRFSはCBT患者で有意に改善（P = .0056）し、CBT後の中等度から重度の慢性GVHDの減少が主な要因であった（P < .0001; HR, 3.99; 95%CI, 2.26-7.04）。研究施設で最も一般的に使用されるMRDとCBTの骨髄抑制的治療法を受けた患者の中で、OSは同等であった（P = .136）、GRFSはCBT患者で有意に改善していた（P = .006）。再発累積発生率はCBTで減少傾向にあった（P = .075; HR, 1.85; 95%CI 0.94-3.67）、一方、移植関連死亡率（TRM）は同等であった（P = .55; HR, 0.75; 95%CI, 0.29-1.95）。最も一般的に使用される非骨髄抑制的治療法を受けた患者の中で、OSとGRFSは同等であった（P = .158およびP = .697）。再発とTRMの累積発生率は同等であった（P = .32; HR, 1.35; 95%CI, 0.75-2.5 for relapse および P = .14; HR, 0.482; 95%CI, 0.18-1.23 for TRM）。これらの結果はCBTの有効性を支持し、より強力な前処置を耐えることができる再発リスクの高い患者の中で、CBが好ましいドナー源であることを示唆している。

2023年06月05日 酒徳　一希

VEXAS（Vacuoles, E1-ubiquitin-activating enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic）症候群は、UBA1遺伝子のソマティック変異に関連する疾患で、リウマチと血液学的特徴を持ちます。この研究の主な目的は、UBA1内の病原性変異の有病率を明らかにし、それに伴う臨床的症状を未選択の人口で調査することでした。この目的を達成するため、Geisinger MyCodeコミュニティヘルスイニシアティブに参加する163,096人の被験者のエクソームデータを分析し、それに基づいて臨床フェノタイプを特定しました。
研究では、エクソームシーケンシングを用いてUBA1遺伝子の変異を調査しました。その結果、11人の被験者が既知の病原性UBA1位置でソマティック変異を保持しており、この11人すべて（100%）がVEXAS症候群と一致する臨床症状を示しました。このうち、5人はVEXAS症候群に関連する従来のリウマチおよび血液学的診断基準を満たしていなかったが、貧血（主に好中球性）が共通の特徴であり、そのほとんどが大球性であり、併発する血小板減少症も見られました。
興味深いことに、病原性変異を持つ被験者の中には、VEXAS関連の兆候や症状が現れる前から変異を持っていた男性被験者が1人おり、また、病原性変異を持つ女性被験者が2人いました。更に、以前に報告されていなかった新たなUBA1変異も発見され、その変異はin vitroデータによって触媒欠陥と病原性がサポートされました。
総括として、この研究は米国の単一地域の保健システム内でのVEXAS症候群に関連するUBA1変異の有病率の推定と、臨床症状の説明を提供しました。しかしながら、一般集団の有病率や表現型スペクトルをより詳細に理解するために、未選択の遺伝的に異なる人口での追加の研究が必要とされています。

2023年05月29日 井戸　健太郎

2022年にMDSの予後予測モデルとしてMolecular International Prognostic Scoring System (IPSS-M) が提唱された。今回、primary MDS患者2,876人を用いて後方視的に検証を行った。OS, PFSともにIPSS-Rよりも予後の識別に優れており、患者の46%でIPSS-R→IPSS-Mでリスクグループが変化した。移植治療をうけた患者においてもIPSS-Mは移植後再発率・生存率の予測に優れていたが、高リスクかつHMA治療群（移植非適応症例）においては予後の層別化は叶わなかった。またIPSS-Mの変数とされる遺伝子異常の中で、特に影響の大きい最低限評価すべき遺伝子変異15個を同定した。

2023年05月22日 堤　美菜子

アグレッシブNK細胞白血病(ANKL)は，急激に進行する予後不良な疾患であり，同種造血幹細胞移植(allo-HSCT)が唯一の根治的治療となる．日本の移植登録データ(TRUMPデータ)を用いて，初回移植を受けた59人の転帰を解析した．臍帯血(CB)が29人，末梢血幹細胞(PB)が18人，骨髄(BM)が12人．移植時，完全寛解(CR)が21人，部分寛解(PR)が7人，安定(SD)+進行(PD)が31人．1年全生存率(OS)は33.9%，5年OSは27.3%．移植後1年における累積発症率は，再発/進行が55.5%，非再発死亡が12.1%．OSは，allo-HSCT時にCR/PRを得た患者において有意に良好(p=0.046)．allo-HSCT時にCR/PRであった患者のOSと移植時にCR未達成であるprimary induction failure(PIF)であってもallo-HSCT後CRとなった患者のOSは同等(5年後，40.6% vs 32.0%；P=0.95)．CBは，PB/BMに比べてOSが有意に良好(5年後，37.3% vs 16.2%；P=0.04)．allo-HSCT後12ヶ月で無イベント生存を達成した患者では，5年OSが85.2%．本研究で，ANKLにおいて，allo-HSCT時にPIFであっても，allo-HSCTを行うことで長期にわたる持続的な寛解が得られる可能性が示され，又，CBが最良のドナーソースであると確認された．CBは適切なタイミングで移植を行えるドナーソースである．haplo移植も同様に迅速に利用可能なドナーソースであるが，本研究では，1症例のみの登録であった．PB/BMに対するCBの優位性は，ECOG-PSやallo-HSCT時の疾患状態を用いた多変量解析にて統計的有意性が失われた．このことは，ドナーソースとPS/allo-HSCT時の疾患状態に有意な相関があったため(＝CBでは，PB/BMよりPSが良い/疾患状態が良好であった)と考えられる．しかし，CBが適切なタイミングで移植実施可能であることに起因し，CBの優位性を損なうものではない．GVHD gradeⅠ-Ⅱを発症した患者の転帰が良好であったことから，ANKLにおいてもGVL効果に期待できると考えられる．

2023年05月15日 川添　麻衣

【目的】ウイルス感染症は同種移植後死亡の主要な要因となっているが、安全かつ有効な治療法は限られている。同種移植後の難治性ウイルス感染症に対してウイルス特異的T細胞療法が有望な治療法のオプションとして浮上している。Posoleucelは同種移植後の有名な6つのウイルスである、アデノ・ＢＫ・サイトメガロ・ＥＢ・HHV6・JCウイルスに対するoff-the-shelfのマルチウイルス特異的T細胞治療薬である。【患者・方法】成人と小児を合わせた同種移植患者58名を対象に、実現可能性や安全性を判断するための非盲検第2相試験が実施された。抗ウイルス療法に反応しない感染症もしくは患者が標準治療に耐えられない患者が対象となった。【結果】サイトカイン放出症候群やその他の輸注関連毒性はなく投与可能であった。初回投与から6週間で全奏功率は95%、血漿中ウイルス減少率も97%と非常に有効な結果が得られた。2種類以上のウイルス感染が確認された12名中10名がすべてのウイルスに対して効果を示した。ＢＫウイルス出血性膀胱炎に対して7割以上の患者で症状の改善を認めた。【結論】今回の非盲検試験にて実行可能で安全かつ有効であった。

2023年05月08日 八重　秀克

HLA半合致ドナーは、移植後生着不全の救済幹細胞移植の代替ドナーとして登場していますが、移植後シクロホスファミド（PTCy）を使用した救済ハプロ移植に関するデータは限られています。全国TRUMPデータ（2011-2019年）を使用して、移植後生着不全の救済ハプロ移植における移植成績を後ろ向きに調査しました（n = 33、中央値年齢34歳）。PTCyの総投与量は、26人（78.8％）の患者で標準用量の75-100 mg/kgであり、5人（15.2％）の患者で低用量の40-50 mg/kgでした。30日時点での好中球移植率は81.8％でした。1年間の全生存率（OS）と非再発死亡率（NRM）はそれぞれ47.4％と46.0％でした。標準用量群は、1年時点でのOS（61.1％対0.0％、P = 0.022）とNRM（35.1％対80.0％、P = 0.052）が低用量群よりも優れていました。さらに、標準用量群はII-IV度（11.5％対40.0％）およびIII-IV度（0.0％対40.0％）の急性移植片対宿主病（GVHD）の発生が少なかった。以前のSCTでのシクロホスファミドの使用と前処置は、OSまたはNRMに影響を与えませんでした。結論として、PTCyを使用した救援ハプロ移植は有望な生存率を提供します。PTCyを用いた救済ハプロ移植の有効性を検証するために前向き研究が必要です。

2023年05月01日 仲子　聡一郎

この研究では、移植後シクロホスファミド(PTCY)によるGVHD予防をされた258人の成人移植患者、またはそれ以外のGVHD予防をした158人の成人移植患者において、同種造血幹細胞移植後180日までに発生する早期心臓イベント(ECEs)を調査した。全身放射線照射(TBI)は133人(31.9%)の患者に施行され、そのうち111人(83.4%)がPTCYと併用してTBIを受けた。移植後180日までのECEsの累積発生率は8.4%であり、心不全(n=13)および心膜合併症(n=11)が最も一般的な合併症であった。 ECEsの発生率は、PTCY+TBIを受けた患者で高かった。ECEsは、HLA完全一致移植や非血縁HLA9/10一致移植よりも、HLA半合致移植でより多かった。多変量解析では、PTCY-TBI-と比較して、PTCY+TBI+, PTCY+TBI-, PTCY-TBI+の患者でECEsのリスクが高かった。心疾患の既往はECEsの予測因子であった。ただし、高用量のCYを含む前処置レジメンを使用しても、移植後180日までの心毒性のリスクは増加しなかった。 ECEsは、非再発死亡の増加と生存率の低下と関連していた。 PTCYとTBIがECEsの予測因子であり、この合併症の移植死亡への影響を考慮すると、PTCYやTBIでの治療をうける患者では、心臓モニタリング計画の実施が適切であると考えられる。

2023年04月24日 森口　慎

第3相POLARIX試験において、未治療のDLBCLに対して、ポラツズマブ・リツキシマブ・シクロフォスファミド・ドキソルビシン・プレドニン(Pola-R-CHP療法）は従来のR-CHOP療法と比較して、安全性は同等のままでPFSを有意に延長させることが明らかになった。
本研究ではPOLARIX試験の、アジア人の亜集団における結果が全集団と一貫するかどうか (全集団でのPFSのリスク低下の 50% 以上として定義) が評価された。
全体で 281 人のアジア人患者(160人が全患者群・121人が中国の拡張コホートに所属)のうち、141 人が Pola-R-CHP群に、140 人が R-CHOP群に無作為に割り付けられた。
追跡期間の中央値は 24.2ヶ月で、 2年PFSはPola-R-CHP 74.2% (95% CI:65.7-82.7) とR-CHOP 66.5% (95% CI:57.3-75.6) で、全集団と一貫してPola-R-CHPが優れたPFSを有していた。(HR: 0.64; 95% CI:0.40～1.03)
安全性は、Pola-R-CHPとR-CHOPの間で同等であり、Grade 3～4の有害事象の発生率 (72.9% VS 66.2%)、重篤な AE (32.9% VS　32.4%)、試験治療の中止につながる AE (5.0% VS 7.2%)、および全Gradeの末梢神経障害 (44.3% VS 50.4%)も同程度であった。
結論として本研究は、POLARIX試験のアジアおよび世界の集団における Pola-R-CHPとR-CHOPの一貫した有効性と安全性を示している。

2023年04月17日 田添　久実代

同種造血幹細胞移植（同種移植）後自己免疫性溶血性貧血（AIHA）は約1-5%と稀な疾患で、移植後5-10ヵ月頃に発症する。同種移植後にAIHAを合併すると、非合併患者と比べ感染症などにより致死率が2倍と高くなる。
AIHA発症には移植に伴う薬剤の使用、合併症による胸腺障害、移植後免疫再構築の不均衡によるTreg減少によって生じる自己免疫寛容の欠如が関連していると考えられている。
移植後AIHA発症のリスク因子には小児・非悪性疾患・抗胸腺グロブリン（ATG）やアレムツズマブ・非血縁ドナー・ハプロドナー・臍帯血移植・GVHD・ウイルス感染症がある。一方で前処置強度はAIHA発症と関連しないとする報告が多い。
同種移植後AIHA治療の第一選択であるステロイドの治療奏効率は10-90%で、単剤の完全奏効率は30%以下と難治性である。二次治療としてリツキシマブを週1回、4週用いると治療開始3-6週後の奏効率は38-100%である。リツキシマブの反応性は、ABO型不一致移植やAIHA発症時にB細胞数が多い症例において良好である。脾摘は奏効不十分のため、他の薬剤不応の重症例のみ検討されるべきである。近年、シロリムスやボルテゾミブによる治療の有効性も報告されてきている。混合キメリズムの同種移植後AIHAではドナーリンパ球輸注も検討される。一方で、ミコフェノール酸モフェチルやシクロスポリンの治療有効性は限定的で、細胞障害性抗癌剤・アザチオプリン・ダナゾール・アレムツズマブ・オファツムマブ・エクリズマブの有効性は確立していない。
今後期待される治療法として、ダラツムマブ、アバタセプト、ホスタマチニブ、イブルチニブ、オリラノリマブなどがあるが、重症例かつ治療反応がない難治性血球減少の場合には、死亡率や合併症を考慮の上で2度目の同種移植も検討される。
同種移植後AIHAは死亡率が高く、早期診断とステロイドによる初期治療の迅速さが不可欠である。ステロイド不応・依存例ではリツキシマブも検討すべきである。

2023年04月03日 岡山　裕介