【研究部門】 遺伝性疾患、難病

遺伝性疾患、難病

1.遺伝性神経疾患研究

　当科では、これまで家族性アルツハイマー病、白質脳症，痙性対麻痺などの様々な遺伝性神経疾患の診断と研究を行い報告してきました。

1. 遺伝性アルツハイマー病（Osaka変異）の報告
   認知症病態学研究室との研究でアミロイド前駆体タンパク質（APP）遺伝子の693番目のグルタミン酸をコードするコドンが欠失する変異（E693△）を伴う潜性遺伝のアルツハイマー病家系を報告し、アミロイドβオリゴマーによる神経障害を証明しました(Ann Neurol 2008，IJMS 2020)。


2. WDR45遺伝子にモザイク変異を来したBPAN（β-Propeller Protein-Associated Neurodegeneration）の報告
   BPANは、SENDA(static encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood)とも呼ばれWDR45変異によるX染色体顕性遺伝性疾患で、脳の鉄沈着を伴う神経変性疾患（Neurodegeneration with brain iron accumulation; NBIA）です。我々は、WDR45遺伝子にモザイク変異を認め、パーキンンニズムと精神機能低下を呈した稀な成人症例を報告しました(JADP 2016)。


3. PLA2G6遺伝子変異を伴う遺伝性痙性対麻痺の報告
   JASPAC(Japan Spastic Paraplegia Research Consortium)との研究で、PLA2G6-associated neurodegeneration (PLAN)の疾患群に含まれる痙性対麻痺とパーキンソンニズムを合併する症例を報告しました(J Hum Genet 2019)。


4. 神経核内封入体病、白質脳症を伴う眼咽頭型ミオパチー、眼咽頭遠位型ミオパチー3疾患に共通する原因遺伝子を発見
   東京大学神経内科との研究で，3疾患に共通する遺伝子異常として非翻訳領域に存在するCGGの繰り返し配列の異常伸長が原因であることを報告しました(Nature Genetics 2019)。


5. Four and a half LIM domains 1（FHL1）遺伝子変異によるミオパチーの報告
   FHL1遺伝子変異を認めた呼吸筋障害を主徴としたEmery-Dreifuss型筋ジストロフィー様のミオパチーを報告しました(臨床神経 2022)。


6. CSF1R関連白質脳症の脳血流SPECTによる関研究
   経軸索スフェロイド形成を伴う遺伝性びまん性白質脳症（hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroid：HDLS）の原因遺伝子であるcolony stimulating factor-1 receptor (CSF1R）遺伝子変異を有する症例、CSF1R関連白質脳症の脳血流についてSPECTを用いて解析しました。病期の進行とともに脳血流低下が，内側前頭皮質から外側前頭皮質，頭頂葉にかけて広がっていくことを示しました（NCN 2021）。

図. CSF1R関連白質脳症3名の脳血流の変化（eZIS解析）
（a）発症後 12ヶ月　（ｂ）発症後 15ヶ月　（ｃ）発症後 96ヶ月
発症とともに脳血流低下の領域が拡大していきます（NCN 2021）。

2.難病研究

原因不明の神経疾患に対し、未診断疾患イニシアチブ Initiative on Rare and Undiagnosed Diseases（IRUD）研究に参画し原因解明に努めています。この研究は原因不明の希少疾患で遺伝子異常が疑われるものに対し、次世代シーケンサーによる全ゲノムシークエンスを用いて遺伝子解析を行い，原因を明らかにする研究です。このほか大阪公立大学ゲノム医療センターの活動として，遺伝や遺伝病に関わる疑問や不安に対し，臨床遺伝学を専門とする医師を中心としたチームで遺伝カウンセリングによる対応を行いながら難病研究に取り組んでいます。